Hellboy: Đại Chiến Quỷ Dữ xoay quanh câu chuyện Quỷ đỏ bị mắc kẹt ở vùng nông thôn Appalachia những năm 1950 cùng với một thành viên của đội BPRD. Tại đây, họ phải đối đầu, trốn chạy cuộc truy sát của một nhóm phù thủy được dẫn đầu bởi ác quỷ Crooked Man – người có mối liên hệ rắc rối với quá khứ của Quỷ đỏ.